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MAT-CN-ZOL-2023-00001 March 2024

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成熟和新型生物标志物如何在
转移性胃癌治疗中发挥关键作用

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尽管转移性胃癌的治疗情况错综复杂，但成熟和新型生物标志物正在加深我们对患者群体的了解，生物标志物检测有助于更全面了解患者整体状况，并帮助我们做出更明智的决策。

 

生物标志物探索所取得进步如下所示。
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欢迎了解

胃癌治疗现状

选择以下一种生物标志物，了解更多信息

本清单未纳入所有胃癌生物标志物。可能存在本网站未提及的其他生物标志物。

CLDN18.2=Claudin18.2；FGFR2b=成纤维细胞生长因子受体2b；HER2=人表皮生长因子受体2b；MSI=微卫星不稳定性；PD-L1=程序性死亡配体1。

尚未满足的需求

尽管近期取得了一些进展，但胃癌/胃食管交界癌（GC/GEJ）仍有许多关键问题亟需解决

 

全球总体5年生存率为20-30%。1,2



2020年，中国新增478,000例，位列第3位 3

 


2020年，全球新确诊的胃癌病例超过100万例，使其成为第6位确诊癌症。4

 

 

2020年，中国有超过373,789人死于胃癌，使其成为中国第3位致命癌症。3

 

 

2020年，全球有超过768,000人死于胃癌，使其成为全球第4位致命癌症。4

 

 

*该数据年限为2010-201467

新型生物标志物的出现为促进转移性胃癌/胃食管交界癌（mGC/GEJ）治疗带来了更多机会

 

新型生物标志物

有助于确定既往未定义的mGC/GEJ患者亚群：

  • CLDN18.2（Claudin 18.2) 是一种CLDN18紧密连接蛋白的剪接变体，在上皮细胞间粘附和调节选择性屏障特性方面起着至关重要的作用 5-8
  • FGFR2b（成纤维细胞生长因子受体2b） 是FGFR2的剪接变体，FGFR2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，与信号通路有关，而信号通路可介导各种细胞行为和细胞过程（如有丝分裂、分化、细胞增殖、血管生成和侵袭）9,10

成熟生物标志物

用于为临床决策提供依据：

  • HER2（人表皮生长因子受体2） 是一种酪氨酸激酶受体，与激活下游信号有关，可导致细胞周期进展失控、细胞分裂和增殖、运动、侵袭和粘附 9,11
  • MSI（微卫星不稳定性） 表现为与基因组 不稳定性相关的微卫星序列的体细胞改变 9,12
  • PD-L1（程序性死亡配体1） 可与免疫检查点受体PD-1（程序性死亡细胞蛋白1）结合，使得肿瘤能够逃避免疫监视 13

可使用标准IHC染色方法检测新型和成熟生物标志物。

 

新型生物标志物

CLDN18.2:
IHC14*

FGFR2b:
IHC, NGS15,16*†

成熟生物标志物

PD-L1:
IHC17,18*‡

HER2:
IHC, ISH, NGS17–19*§

MSI/MMRd:
PCR, NGS/IHC17*

IHC=免疫组织化学；ctDNA=循环肿瘤DNA；ISH=原位杂交；MMR=错配修复；NGS=新一代测序；PCR=聚合酶链式反应。

* 表达采用IHC和PCR检测；17,18 扩增采用ctDNA、ISH和NGS检测。16,17,19
† IHC检测FGFR2b过表达；NGS通过ctDNA检测FGFR2基因扩增。15,16
‡ 不同的诊断试剂。20
§ 其他ISH方法（FISH=荧光ISH；SISH=银增强ISH；ISH=显色ISH；DDISH=双色双半抗原ISH）。19



在mGC/GEJ生物标志物中，新型生物标志物的表达率较高。
 

下文报告了部分研究得出的生物标志物表达率估计值。由于肿瘤的异质性、患者群体、临床检测方法和所用诊断试剂，不同研究中的表达率数据可能会有所不同。11,21,22

新型生物标志物的全球表达率

CLDN18.2
（高表达）‖¶

33-38%14, 21, 23

FGFR2b
（阳性）

30%22

‖ ≥70%肿瘤细胞呈IHC 2+/3+染色。包括局部晚期不可切除或mGC/GEJ腺癌。14,21

高表达：≥75%肿瘤细胞呈IHC 2+/3+染色。21

 

成熟生物标志物的全球表达率

PD-L1
（因多种因素而异）**

CPS ≥1: 67-73%24,25
CPS ≥5: 29-31%25,26
CPS ≥10: 16-18%25

 

HER2
(阳性）

22%11 ***

MSI
（MSI高）

4-6%27,28

CPS=联合阳性评分。

** 目前仍在探索不同CPS临界值下的PD-L1表达率。数据来自一项随机对照试验和一项真实世界的回顾性病例研究。24,25

*** 据报告，中国晚期GC/GEJ患者的HER2阳性表达率约为12% 29,30

 

可靶向生物标志物发现时间轴 31-36

可靶向生物标志物发现时间轴
可靶向生物标志物发现时间轴

2021年，美国临床肿瘤学会（ASCO）将胃肠道癌分子图谱分析确定为“年度进展”。37

CLDN18.2
claudin18.2

CLDN18.2 gastric cancer biomarker

CLDN18.2

CLDN18.2是一种新型生物标志物，有助于深入了解mGC/GEJ患者的情况 8,21,38

 

Claudins是一个跨膜蛋白家族: 5,39

Claudins是上皮和内皮紧密连接的主要成分，参与控制细胞间分子的流动.5-7

Claudins存在于人体各处，但CLDN18的两种特定剪接异构体定位于某些组织类型：5,39

  • CLDN18.1是正常健康肺组织中的主要异构体 5,39
  • CLDN18.2是正常健康胃上皮细胞中的主要异构体 5,39

 

临床前研究表明，随着胃部肿瘤的发展，CLDN18.2可能会更容易暴露于也更容易接触到抗体。5,40,41

局限于健康组织

 

局限于健康组织
局限于健康组织

 

在胃上皮细胞中，CLDN18.2通常埋藏在紧密连接的超分子复合物中。5,7,41

它具有调节选择性屏障特性的功能，并有助于细胞间上皮粘附。5-8

暴露于肿瘤发生过程中

 

暴露于肿瘤发生过程中
暴露于肿瘤发生过程中


恶性转化会导致极性破坏和结构缺失。40,41 因此，CLDN18.2可能更容易暴露于也更容易接触到抗体。5,40,41

转化过程中始终存在

 

转化过程中被保留
转化过程中被保留


在整个恶性转化过程中，无论是在原发肿瘤部位还是转移性疾病中，CLDN18.2的存在都保持不变。5,40


虽然除了胃上皮细胞外，CLDN18.2并不存在于健康组织中，但它也可能在食道、胰腺、肺和卵巢肿瘤中被激活。5

检测是否存在CLDN18.2可确定既往未定义的患者群体

虽然约70%的局部晚期和mGC/GEJ表达CLDN18.2（任何水平），但最近的研究表明，约38%的mGC/GEJ患者是CLDN18.2阳性（高表达）。23

  • 高表达：≥75%肿瘤细胞呈IHC 2+/3+染色 21
  • CLDN18.2是GC/GEJ腺癌的高度选择性生物标志物 5
  • 与许多其他生物标志物一样，CLDN18.2可通过标准IHC染色方法进行检测 14

 

CLDN18.2阳性（高表达*）的局部晚期癌症或mGC/GEJ患者中，很少有患者的其他生物标志物检测结果也呈阳性。21

在评估CLDN18.2与其他生物标志物之间的关系时，目前的数据表明两者之间的重叠有限。

  • 在一项真实世界的单中心研究中，†CLDN18.2+样本还对以下生物标志物检测呈阳性：21




* CLDN18.2的高表达水平：≥75%的肿瘤细胞的染色强度为2+和3+。21
† 研究人群仅限于350例患有mGC/GEJ的白种人，其中117例患者有CLDN18.2高表达。本研究未对FGFR2b进行评估。

 

CLDN18.2在弥漫型和肠型胃癌中均有表达。7

  • 弥漫组织学肿瘤多见于英国、美国和其他西方国家，与肠道组织学肿瘤相比，其预后较差 42,43

FGFR2b
成纤维细胞生长因子受体2b

FGFR2b gastric cancer biomarker

FGFR2b

FGFR2b是一种新型生物标志物，可用于确定mGC/GEJ患者中另一个独特亚群 10,22


FGFR2b是一种受体酪氨酸激酶，在正常细胞发育中发挥重要作用 44

  • FGFR2b是FGFR家族的成员，是在肿瘤可能开始生长的各类上皮细胞中表达的FGFR2的剪接异构体 45,46
  • FGFR信号传递在许多生物过程中发挥着关键作用，但它也提供了有关癌症如何发展的重要信息 44,47
  • FGFR2可能与较高的T分期（肿瘤大小和向附近组织的任何扩散）和较高的N分期（淋巴结转移程度）有关 10
  • 胃癌中的FGFR2扩增与FGFR2受体过表达显著相关 48
  • 检测特定的FGFR2异构体（如FGFR2b）或FGF配体的过表达可能代表了不断丰富的新型胃癌预测性生物标志物 49

 

正常细胞

正常细胞

在正常细胞中，FGFR信号传递是细胞发育的重要组成部分。基因突变或易位导致的FGFR2通路失调在多种肿瘤类型中起着至关重要的作用。49

胃癌细胞

胃癌细胞

FGFR2过表达和信号上调可能是胃癌亚型的关键事件。检测FGFR2扩增一直是预筛FGFR2受体过表达患者的主要方法。49

FGFR2b是一种新型生物标志物，它引入了另一种识别mGC/GEJ患者的方法。10,22

在30%的mGC/GEJ患者中可观察到FGFR2b阳性。22

在30%的mG/GEJ癌患者中可观察到FGFR2b阳性
在30%的mG/GEJ癌患者中可观察到FGFR2b阳性


FGFR2b阳性：ctDNA过表达（IHC）和/或基因扩增（NGS）。

可通过以下检测方法检测FGFR2b：15,16

  • 使用IHC检测FGFR2b过表达
  • 使用NGS检测ctDNA的FGFR2基因扩增
  • FGFR2b是一种相对较新的胃癌生物标志物，因此，关于它与其他生物标志物表达重叠的数据较少
生物标志物 生物标志物 表达率重叠 参考文献
FGFR2bCLDN18.2未知 *目前不可获取 *
FGFR2bPD-L1+未知 †目前不可获取 †
FGFR2HER2 (3+)0.3%Su 201450
FGFR2bMSI/MMR未知 ‡目前不可获取 ‡

* 使用检索词（胃癌）以及（FGFR2）和（CLDN18.2）在PubMed上进行检索，未发现任何文章。
† 使用检索词（胃癌）以及（FGFR2）和（PD-L1）在PubMed上进行检索，共检索到5篇文章，均未包含与这两种生物标志物的表达率重叠相关的信息。
‡ 使用检索词（胃癌）以及（FGFR2）和（MSI）在PubMed上进行检索，共检索到7篇文章，均未包含与这两种生物标志物的表达率重叠相关的信息。使用检索词（胃癌）以及（FGFR2）和（MMR）进行检索，共检索到2篇文章，均未包含与这两种生物标志物的表达率重叠相关的信息。

HER2
人表皮生长因子受体2

HER2 gastric cancer biomarker

HER2

HER2是首个用于指导mGC/GEJ临床决策的生物标志物 9

 

HER2（人表皮生长因子受体2）是一种酪氨酸激酶受体，在mGC/GEJ中过表达和/或扩增。9 HER2 表达被认为是胃癌的一个预后因素。51

HER2是一种原癌基因，参与信号通路，以调控细胞生长和分化。19

  • 自该基因在乳腺癌中被发现以来，研究表明HER2存在于多种癌症中，包括结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胃癌和胃食管交界癌 19,34
  • HER2过表达和/或扩增时，会导致细胞生长失控和肿瘤发生 11

    • 然而，导致基因扩增的机制在很大程度上仍然未知 52
  • 在正常细胞中，细胞表面很少存在HER2受体（见下图），因此很少形成异源二聚体，生长信号相对较弱且可控 53

HER2过表达时，会形成多个HER2蛋白受体，细胞信号传递也会增强，从而导致对生长因子和恶性肿瘤生长的反应增强。53

正常细胞

正常细胞

正常细胞的HER2蛋白受体表达水平较低，细胞表面只有少量HER2受体异源二聚体 53

HER2+癌细胞

HER2+癌细胞

HER2过表达和/或扩增，细胞表面形成多个HER2受体异源二聚体，细胞信号会增强。53

据报告，中国晚期GC/GEJ患者的HER2阳性表达率约为12% 29,30

据报告
据报告



HER2阳性：过表达（IHC3+）和/或基因扩增（FISH阳性）。



HER2可通过IHC、ISH方法和NGS进行检测，通常与肠型胃癌更为密切相关。11,17,19*

  • 指南建议首先使用IHC方法，然后在表达为2+（不确定）时使用ISH方法 17

    • ISH方法包括FISH、SISH、CISH和DDISH 17,19
  • IHC阳性（3+）或阴性（0或1+）结果无需通过ISH进一步检测 17
  • HER2与其他胃癌生物标志物之间的重叠程度有限，有3项研究报告称HER2与CLDN18.2的重叠程度极低

生物标志物 生物标志物 表达率重叠 参考文献
HER2CLDN18.212-15%Pellino 2021,21 Moran2018,54 Schuler 201755
HER2PD-L1+7.4%Angell 201856
HER2MSI11.1%Angell 201856
HER2FGFR20.3%Su 201450

*应首先考虑IHC/ISH，然后视情况进行其他NGS检测。17

MSI/MMRd
微卫星不稳定性/错配修复缺陷

MSI gastric cancer biomarker

MSI

MSI是一种成熟生物标志物，存在于包括mGC/GEJ在内的多种实体瘤中12



MSI表达与基因组不稳定性和肿瘤发展易感性增加有关。9

微卫星是DNA中核苷酸的重复序列。 12

  • 微卫星不稳定性（MSI）是由DNA错配修复（MMRd）系统不能正常工作所致 12

    • 该作用缺失导致DNA无法正常修复和校正，从而造成错配现象 12
    • MMR蛋白是癌症中最常见的突变基因 12
    • 不稳定微卫星表达≥30%的肿瘤被称为微卫星高度不稳定型肿瘤（MSI-H）9
  • MSI最常见于结直肠癌，但在胃癌和子宫内膜癌等许多其他类型的癌症中也能检出该情况 12
  • 微卫星高度不稳定型肿瘤表现出不同的侵袭性生物行为和胃粘蛋白表型 50
  • h-MLH1和h-MSH2的遗传和表观遗传变化是导致MSI系统失效的主要机制，而h-MSH6和h-PMS2较少导致系统失效 57
  • 由于MSI GC中的体细胞突变较为常见，因此很难确定哪些靶基因突变会导致MSI胃癌发生，但MSI肿瘤更容易出现EGFR、KRAS、PIK3CA和MLK3致癌基因突变 57

微卫星稳定型肿瘤

微卫星稳定型肿瘤

微卫星高度不稳定型肿瘤

高度MSI肿瘤

MMRd=MMR缺陷。


在基因组稳定、MMRd系统功能正常的肿瘤中，DNA复制错误很少发生。相反，如果存在高MSI/MMRd，DNA复制错误就不能被发现和修复，从而导致肿瘤出现高突变负荷。该超突变癌细胞会过度生成与突变相关的新抗原，这些新抗原由细胞表面的MHC分子呈递，从而刺激T细胞活化和免疫细胞浸润肿瘤。为了对抗这种强烈的免疫反应，肿瘤细胞会暴露出检查点分子，如PD-L1，以抑制抗肿瘤活性。58,59


据报告，4%的mGC/GEJ存在MSI-H/MMRd表达。27

据报告
据报告

MSI-H=微卫星高度不稳定型肿瘤。


MSI的检测通常采用多种方法进行评估。17

  • MSI可通过基于PCR的分子检测和NGS进行检测
  • 可通过IHC分析MMRd蛋白表达情况
  • MSI与其他胃癌生物标志物存在不同程度的重叠；MMR缺陷（dMMR）与CLDN18.2的重叠程度极低
生物标志物 生物标志物 表达率重叠 参考文献
dMMRCLDN18.215%Pellino 202121
MSIPD-L1+53.2%Angell 201856
MSIHER2 (3+)4.2%Angell 201856
MSI/MMRFGFR2b未知 *目前不可获取 *

* 使用检索词（胃癌）以及（FGFR2）和（MSI）在PubMed上进行检索，共检索到7篇文章，均未包含与这两种生物标志物的表达率重叠相关的信息。使用检索词（胃癌）以及（FGFR2）和（MMRd）检索词进行检索，共检索到2篇文章，均未包含与这两种生物标志物的表达率重叠相关的信息。

PD-L1
程序性死亡配体1

PD-L1 gastric cancer biomarker

PD-L1

在mGC/GEJ生物标志物中，PD-L1是目前被用于临床决策的生物标志物之一 25



PD-L1（程序性死亡配体1）是一种跨膜蛋白，可在各种肿瘤细胞和/或免疫细胞上表达。60

  • 与PD-1结合后，PD-L1成为T细胞抑制分子，导致免疫细胞逃逸，肿瘤细胞随之存活 60
  • 在肺癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌等多种肿瘤中均检出PD-L1表达 61
  • 然而，细胞在全身的表达过程可能并不总是相同 20

    • 多项研究表明，原发肿瘤与转移病灶中的PD-L1水平不一致 20
    • 由于PD-L1受免疫反应变化的影响，其表达水平也可能在疾病进展过程中发生变化 20

作为免疫耐受和免疫耗竭的关键调节因子，PD-1的表达受到严格控制：在原代T细胞上，PD-1仅在较低的基础水平上表达；初始免疫刺激可诱导PD-1在T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞上表达（见下图）。62

  • 在Epstein-Barr病毒阳性（EBV+）的GC患者中，PD-L1过表达的主要原因如下 *：

    • 编码PD-L1的CD274基因扩增，增加基因拷贝数，导致mRNA表达上调；基因启动子的甲基化抑制其转录，并通过激活干扰素调节因子3（IRF3）抑制干扰素（IFN）-γ介导的信号传递（见下图）63,64

* EBV+胃癌是由EBV感染定义的一种独特的胃癌亚型。

 

正常细胞

正常细胞

在正常组织中，PD-1/PD-L1结合可防止过度的免疫反应，并通过诱导免疫耐受保护组织免受损伤 62

胃癌细胞

胃癌细胞

在胃癌中，CD274局部扩增和IFN-γ介导的信号传递可导致PD-L1过表达和T细胞耗竭。62,63

临床试验中报告了几个阳性临界值下PD-L1的表达率：67–73% CPS≥1、29–31% CPS≥5和16–18% CPS≥10 24-26

临床试验中报告了几个阳性阈值下PD-L1的患病率
临床试验中报告了几个阳性阈值下PD-L1的患病率
临床试验中报告了几个阳性阈值下PD-L1的患病率
临床试验中报告了几个阳性阈值下PD-L1的患病率
临床试验中报告了几个阳性阈值下PD-L1的患病率
临床试验中报告了几个阳性阈值下PD-L1的患病率

* 研究人群仅限于592例局部晚期癌症或mGC/GEJ患者，这些患者在接受铂类药物和氟嘧啶类药物一线治疗后出现疾病进展。24
† 研究分析了主要为非转移性胃腺癌德国患者的56份初治活检样本。25

 

  • 表达率差异可能是由多种因素所致，如肿瘤异质性和临床试验方法（包括患者人群、染色技术、评分算法和诊断试剂的差异）20,26
  • 在评估两个阳性临界值下PD-L1之间的关系时，数据表明，PD-L1与CLDN18.2和HER2的重叠程度有限，与HER2的重叠程度更高
生物标志物 生物标志物 表达率重叠 参考文献
PD-L1 (CPS ≥1)CLDN18.228%Pellino 202121
PD-L1 (CPS ≥5)CLDN18.220%Pellino 202121
PD-L1+HER2 (3+)3.2%Angell 201856
PD-L1+MSI53.2%Angell 201856
PD-L1FGFR2未知 *目前不可获取 *

* 使用检索词（胃癌）以及（FGFR2）和（PD-L1）在PubMed上进行检索，共检索到5篇文章，均未包含与这两种生物标志物的表达率重叠相关的信息。

总结


指南

中国临床肿瘤协会（CSCO）胃癌诊疗指南建议进行HER2、MSI-H/DMMR（一级推荐）、PD-L1（二级推荐）和NTRK融合基因、Claudin18.2表达检测（三级推荐）。65

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）胃癌诊断和治疗指南建议进行HER2、PD-L1和MSI-H/dMMR筛查。18

英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）建议对转移性食管胃腺癌进行HER2筛查。66

在美国，mGC/GEJ指南支持使用生物标志物来帮助规划患者的未来治疗路径：17

  • 美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南（NCCN指南*）建议在诊断时进行全面的生物标志物检测 17


随着越来越多的生物标志物被发现，生物标志物检测为mGC/GEJ提供了更多信息：

  • 标准IHC染色方法可检测多种新型和成熟生物标志物

    • 此外，IHC还可检测CLDN18.2、FGFR2b、HER2、MSI和PDL-1 14,15,17
    • 对于mGC/GEJ，其他检测方法通常侧重于特定的生物标志物，如：NGS检测FGFR2b，ISH/NGS检测HER2*，PCR/NGS检测MSI 15-17,19

* 应首先考虑IHC/ISH，然后视情况进行其他NGS检测。17

 

  • 在临床试验中，生物标志物检测显示，新型生物标志物具有较高的表达率

    • 38%的mGC/GEJ患者为CLDN18.2阳性（高表达）21
    • 在Epstein-Barr病毒阳性（EBV+）的mGC/GEJ患者中，有30%呈FGFR2b阳性 22

 

  • 据报告，在整个临床试验中，成熟生物标志物的表达率为：

    • 在中国，晚期GC/GEJ患者的HER2阳性表达率约为12% 29,30
    • 4%的mGC/GEJ为MSI-H 27
    • 在多个阳性临界值下的PD-L1：67–73% CPS≥1、29–31% CPS≥5和16–18% CPS≥10 24-26

生物标志物研究的不断深入有助于扩大我们对患者群体的了解，揭示更多有关mGC/GEJ治疗现状的信息，并可为临床决策提供依据。

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